胃肠间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，其发病机制主要为KIT /PDGFRA 基因的获得性突变。对于大多数KIT基因突变的GIST患者，伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可取得较好的疗效，然而PDGFRA外显子18 D842V突变的GIST患者对伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼等传统TKI均不敏感。倘若患者多种基因突变并存，则治疗该从何处下手？病势错综纠缠，又将如何寻求破解之法？本期“GIST精准诊疗新视角专栏”特约福建医科大学附属协和医院郑创医师为大家分享：一例多基因突变并存的复发转移性GIST患者，经多次手术后使用阿伐替尼治疗，获得部分缓解的经典病例，其导师林涛教授、周永建教授进行点评。 wIV帝国网站管理系统
患者男，59岁，因“反复腹痛2年”于2009年在外院就诊。患者既往体健，查体中下腹可触及一活动性肿物约8CM。
-
腹部CT：中下腹腹腔占位病变（8.3*5.0cm，界清，局部肠管受推移）。
-
2009.2，行“小肠肿物切除术”。术中见：巨大肿物位于左中下腹，小肠与肿物表面有广泛粘连，呈分叶状，突出腹腔表面，有较完整包膜，与左下腹、后腹膜粘连较明显。
-
免疫组化：CD117(-)，CD34(-)，SMA(-)，desmin(-)，S-100(-)，Ki-67(5%)，P53/ target=_blank class=infotextkey>P53(+)，Dog 1(+)。
小肠GIST；高危险度；c-Kit Exon11突变
-
定期复查，于2009.8发现右中腹部复发灶；患者拒绝舒尼替尼治疗，2009 .10伊马替尼增加剂量至600mg qd治疗。定期复查CT，见右中腹部占位较前相仿，未见新发转移灶，评估疾病稳定。
-
2018.11，腹部B超发现新发转移灶，之后腹部CT发现胃大弯侧前壁新发占位性，考虑疾病复发，并于2019.1行“胃体肿物切除术＋大网膜肿物切除术”。术中所见：胃体大弯前壁一附着肿物约5cm*6cm，囊实性，鱼肉状，质脆，易出血；大网膜一肿物，约3cm*2cm质韧，包膜完整。术后病理显示胃体肿物和大网膜肿物均符合GIST，大网膜肿物基因检测为c-KIT Exon11突变，胃体肿物为PDGFRA Exon18 D842V突变。
-
术后经MDT讨论后，建议改用舒尼替尼，患者因经济原因拒绝。术后继续伊马替尼600mg qd治疗。
-
2019.5.10，患者复查发现腹腔肿瘤进展，评估后考虑伊马替尼控制效果不佳，故于2019.7.2更换为舒尼替尼 25mg qd p.o.方案辅助治疗。服药期间复查腹部CT发现胃体前壁新发巨大肿块及腹腔多发结节，考虑GIST复发并腹腔、腹膜、网膜多发转移。
-
2019.10，胃壁肿瘤进展破裂出血，紧急行“剖腹探查术+腹腔肿物切除术+大网膜活检术”，术中见胃体前壁附着鱼肉样肿瘤约8cm*9cm，肿瘤破裂出血。胃壁肿瘤基因检测结果为PDGFRA Exon18 D842V突变。
-
术后于2019.11.4开始“伊马替尼400mg qd+舒尼替尼25 mg qd”双靶向治疗，后因副作用大及疗效不明确，于2019.12停用双药联用。
-
2020.7，复查CT示腹腔及系膜网膜多发转移瘤，提示肿瘤进展。后转诊至我院，并于2020.8入组“阿伐替尼用于治疗中国不可切除的或转移性GIST受试者的Ⅰ/Ⅱ期研究”，接受阿伐替尼300mg qd.po治疗。入组后定期复查CT，结果示腹腔及肠系膜、大网膜、腹膜、肝内多发转移瘤较前基线明显缩小，提示阿伐替尼治疗达到部分缓解。2022.3复查仍持续缓解（PR时间 19个月，肿瘤最佳疗效为缩小70%）。
图1 治疗过程
该患者于2009年确诊为小肠GIST，高危险度，KIT外显子11突变。手术切除后接受伊马替尼400 mg辅助治疗，仅半年就复发，因拒绝舒尼替尼治疗，选择伊马替尼增量至600 mg，获得较长时间的疾病稳定。然而2018.11疾病再次复发，大网膜和胃体出现新发病灶，遂于2019.1行第2次手术，术后基因检测大网膜病灶KIT外显子11突变，胃体病灶为PDGFRA D842V突变。术后经MDT讨论建议改用舒尼替尼治疗，但患者因经济原因拒绝，术后继续伊马替尼600mg qd治疗。由于伊马替尼疗效欠佳，于2019.7.2更换为舒尼替尼治疗，但不幸的是，2019.10胃壁肿瘤进展破裂出血，紧急行第3次手术，并再次行基因检测，结果为PDGFRA D842V突变。术后经MDT讨论予以伊马替尼、舒尼替尼双靶联合治疗，但因双药联用副作用大、疗效不明确，遂于2019.12停用双药联用，治疗陷入窘境。
2020.7，复查CT提示肿瘤进展。考虑到该患者PDGFRA D842V突变GIST对伊马替尼、舒尼替尼均原发耐药，患者转诊我院，入组“阿伐替尼用于治疗中国不可切除的或转移性GIST受试者的Ⅰ/Ⅱ期研究”，接受阿伐替尼300mg治疗。取得较好疗效，治疗10个月后，病灶较基线明显缩小，获得部分缓解。截至2022.3末次随访，病灶仍持续缓解，有效持续时间长达19个月。
-
福建医科大学附属协和医院胃外科wIV帝国网站管理系统
-
福建医科大学附属协和医学院专业型博士wIV帝国网站管理系统
-
-
福建省抗癌协会胃癌专业委员会快速康复学组委员wIV帝国网站管理系统
-
福建海医会胃癌专业委员会理事wIV帝国网站管理系统
-
福州市医疗事故鉴定委员会成员wIV帝国网站管理系统
周永建 教授wIV帝国网站管理系统
福建医科大学附属协和医院wIV帝国网站管理系统
本例患者于2009年确诊为小肠GIST，截至目前约13年病程，治疗过程堪称一波三折。期间接受多次手术以及伊马替尼400mg&600mg、舒尼替尼治疗，甚至伊马替尼与舒尼替尼双靶联合治疗。该患者比较特殊的一点是最初小肠GIST为原发KIT外显子11突变，使用伊马替尼治疗近10年后复发转移，而后续胃体新发病灶为PDGFRA D842V突变，该病灶是否为小肠转移值得存疑。多基因突变不仅是造成疾病进展和后续伊马替尼、舒尼替尼耐药的主要原因，还体现了GIST晚期肿瘤时空异质性的特点，这也是TKI治疗的难点。尽管该患者曾尝试过伊马替尼联合舒尼替尼治疗，但结果仍不佳。这也进一步证实，PDGFRA D842V突变GIST对伊马替尼、舒尼替尼等传统Ⅱ型TKI均原发耐药，该类患者长期缺乏有效的治疗药物， 而PDGFRA D842V和KIT突变同时存在，无疑使此类患者的治疗变得更为复杂。值得庆幸的是，患者参与阿伐替尼Ⅰ/Ⅱ期临床研究，接受该药长期治疗。事实证明，阿伐替尼治疗后迅速有效控制疾病进展，并获得部分缓解，截至末次随访有效时长已达19个月（阿伐替尼的特点是一旦有效，持续时间长），这或许表明阿伐替尼对PDGFRA D842V突变患者有效的同时，可能对KIT 11突变患者肿瘤也起到了一定的抑制作用，所以这例双突变患者才得以获长效缓解。wIV帝国网站管理系统
wIV帝国网站管理系统
实际上，对于经历了多次手术，且多种基因突变并存的复发转移性GIST患者来说，阿伐替尼能取得如此疗效实属不易。不过，也在意料之中。因为，在2021年NAVIGATOR 研究长期随访结果中，阿伐替尼治疗PDGFRA D842V突变GIST患者的ORR达到91%，PFS约34.0个月，足见其疗效之显著。最令人期待的是，阿伐替尼于2021年3月31日在中国获批，成为首个针对PDGFRA 外显子18（包括D842V）突变GIST患者的精准治疗药物，填补了该类患者的治疗空白。期待更多PDGFRA 外显子18（包括D842V）突变GIST患者，能够得到及时、有效、规范的精准治疗，获得更多的生存获益。 wIV帝国网站管理系统
-
福建医科大学附属协和医院胃外科wIV帝国网站管理系统
-
-
-
中国医师协会 GIST专业委员会委员wIV帝国网站管理系统
-
CSCO GIST专业委员会委员wIV帝国网站管理系统
